在齊魯工業(yè)大學(xué)(山東省科學(xué)院)綠色造紙與資源循環(huán)全國重點實驗室(以下簡稱“齊魯工大全重")里，一瓶白色粉末成了耀眼明星。近日，眾多參觀者來到這里一探究竟。

　　“這些粉末并不普通。”齊魯工大全重教授王瑞明手持小瓶告訴科技日報記者，在自然狀態(tài)下，這些粉末“隱身”于新鮮蜂王漿中難以察覺，需經(jīng)過冷凍、解凍等特殊處理后才能“現(xiàn)身”。這些粉末便是王漿酸。就在最近，王瑞明團隊與山東福瑞達生物股份有限公司(以下簡稱“福瑞達")合作，在全球首次利用合成生物學(xué)技術(shù)實現(xiàn)了王漿酸的工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)，相關(guān)產(chǎn)品已經(jīng)上市。

　　“過去，王漿酸的產(chǎn)能被鎖死在蜂群規(guī)模里一-蜜蜂養(yǎng)多少，產(chǎn)量就是多少。”王瑞明說，如今，他們將王漿酸的產(chǎn)能從農(nóng)業(yè)養(yǎng)殖領(lǐng)域擴展到工業(yè)發(fā)酵領(lǐng)域，只要有足夠規(guī)模的發(fā)酵罐，王漿酸就能像生產(chǎn)啤酒一樣穩(wěn)定、可控地生產(chǎn)。

　　“王漿酸項目的成功，是我國合成生物學(xué)在化妝品領(lǐng)域應(yīng)用的一個標(biāo)志性樣本。”中國香料香精化妝品工業(yè)協(xié)會在對該項目的評估中表示，生物合成王漿酸為中國乃至全球的原料創(chuàng)新提供了可借鑒的發(fā)展路徑。

 

齊魯工業(yè)大學(xué)(山東省科學(xué)院)教授王瑞明(右一)團隊查看氣相色譜，判斷王漿酸純度。

 

　　稀缺原料限制產(chǎn)出規(guī)模

　　記者打開小瓶，一股類似酸奶的氣味撲鼻而來，其中夾雜著輕微的辛辣感。“正是王漿酸賦予了正宗蜂王漿酸、澀、辣’的口感。”王瑞明說。

　　王漿酸是判斷蜂王漿品質(zhì)的重要指標(biāo)。在自然界中，目前僅在蜂王漿中發(fā)現(xiàn)了王漿酸的存在。王漿酸因具有抗菌消炎、抗氧化、皮膚抗衰修護等作用，倍受追捧。但早在2004年，王瑞明團隊就發(fā)現(xiàn)，從蜂王漿中提取王漿酸成本太高。

　　王瑞明團隊成員、齊魯工業(yè)大學(xué)教授王婷向記者介紹:“王漿酸在蜂王漿中的含量僅為1.4%一2.4%,這意味著生產(chǎn)1公斤純王漿酸，理論上需要40一70公斤天然蜂王漿;而在理想狀態(tài)下，一支強盛的蜂群每年僅產(chǎn)出2一3公斤蜂王漿，這導(dǎo)致了王漿酸從源頭上獲取極為困難。”

　　王瑞明團隊成員、齊魯工業(yè)大學(xué)教授李丕武介紹，從蜂王漿中分離王漿酸，傳統(tǒng)方法之一是有機溶劑提取法，即利用王漿酸溶于乙醇的特性，將蜂王漿溶解在95%乙醇中進行超聲提取，再經(jīng)過濃縮純化得到產(chǎn)品。

　　"此外，吸附樹脂法會用大孔吸附樹脂來選擇性吸附，再洗脫、凍干，這樣會得到純度更高的王漿酸。”李丕武說，這兩種方法的瓶頸在于原料受限一1.4%一2.4%的含量意味著得到王漿酸純品需要耗費巨量蜂王漿。

　　為了繞開上述堵點，李丕武想到了化學(xué)合成法，即通過化學(xué)反應(yīng)拼出王漿酸分子。但應(yīng)用這一方法，卻面臨三大難題，即反應(yīng)條件苛刻，需要無水無氧環(huán)境;目標(biāo)產(chǎn)物純度難控制，分離提純非常困難;步驟多、溶劑用量大，環(huán)境污染和成本問題突出。

　　“這種產(chǎn)率低、純度難控、成本高昂的產(chǎn)業(yè)化困境，使其始終未能進人大眾市場。”福瑞達副總經(jīng)理楊素珍說。

 

 

　　打通合成生產(chǎn)新路徑

　　王瑞明對王漿酸的研究源于一次“刺激”。2000年前后，中國出口到日本的蜂王漿突然受阻，對方要求蜂王漿中的王漿酸指標(biāo)要提升到2%以上，這源于當(dāng)時科技界發(fā)現(xiàn)王漿酸具備抗氧化、抗炎、抑菌等功效。依據(jù)此線索，2004年，他一頭扎進了王漿酸的科研江湖。

　　“我們選擇以合成生物學(xué)技術(shù)重構(gòu)王漿酸的生產(chǎn)路徑。”王瑞明向記者解釋，合成生物學(xué)是一種“對生命體進行編程"的技術(shù)。科學(xué)家通過破譯生物基因密碼，把生產(chǎn)某種產(chǎn)物(如王漿酸)的基因找出來，然后轉(zhuǎn)移到微生物體內(nèi)，讓這些微生物像微小的車間一樣，通過吃進原料，源源不斷地合成目標(biāo)產(chǎn)物。

　　按照上述方法，王瑞明團隊做了兩件事。首先，團隊破譯了蜜蜂體內(nèi)合成王漿酸的分子機制，找到了一把決定性的“鑰匙”一-關(guān)鍵基因。他們把來自蜜蜂或其他物種同源的基因，移植到生長速度快、易于工業(yè)培養(yǎng)的微生物身上。光把基因放進去還不夠，微生物可能“消極怠工”，產(chǎn)量很低。隨后，該團隊利用基因編輯工具，對微生物內(nèi)部的代謝流進行重新分配，確保它能集中資源生產(chǎn)王漿酸，而不是生產(chǎn)其他副產(chǎn)物。這樣，普通的微生物就變成了高產(chǎn)的“細胞工廠”

　　然而，看似簡單的步驟，團隊卻經(jīng)歷了無數(shù)次挫折。王瑞明團隊成員、齊魯工業(yè)大學(xué)教授汪俊卿向記者提到了“王漿酸合成最為關(guān)鍵的一步”一-不飽和鍵的形成。

　　在一次偶然交流中，王瑞明與同事們突發(fā)奇想，“微生物中會不會也存在著王漿酸合成的‘最后一塊拼圖’"?

　　“只要有希望，就不能放棄，哪怕面對的是數(shù)百萬種海量微生物。”王瑞明說，該團隊搜尋了上萬種潛在基因，經(jīng)過多輪次基因合成、表達和活性分析，最終在原核生物中找到了一種具有微弱催化活力的基因。

　　“大海撈針，我們撈到了!”汪俊卿興奮地說，緊隨其后，該團隊利用湊齊的王漿酸合成關(guān)鍵酶，組裝了第一株能夠合成王漿酸的酵母菌;同時，利用機器學(xué)習(xí)等設(shè)計手段，篩選了6000余種突變酶元件。最終，王漿酸的合成效率提高到80%以上。

　　解決了王漿酸的量產(chǎn)問題，另一個難題又浮出水面。“王漿酸非常難溶于水，這一特性限制了它的透皮吸收和生物利用度。”因此，福瑞達璦爾博士研發(fā)負責(zé)人李燕將目光聚焦于王漿酸的溶解體系研究，構(gòu)建了能夠穩(wěn)定包載王漿酸的遞送體系。

　　這一突破，讓王漿酸從“能被造出來”真正走向了“能被用起來”。

 

 

　　進軍高附加值領(lǐng)域

　　在實驗室里，記者將含有王漿酸的化妝品涂抹到手背上，質(zhì)感輕柔。楊素珍告訴記者，該化妝品可修護表皮屏障，延緩皮膚衰老，平衡皮膚微生態(tài)。

　　實際上，王漿酸的價值遠不止應(yīng)用于化妝品，它在新藥研發(fā)、保健食品等領(lǐng)域都有廣闊應(yīng)用前景。為何新技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化之路率先選擇了化妝品?楊素珍說，這是一條相對快捷、高效的路子。

　　“無論是藥品還是食品，從技術(shù)到成品，要經(jīng)過漫長的周期，而化妝品相對短一些。”楊素珍表示，雙方合作實現(xiàn)了王漿酸的生物合成法突破。該合成法于2024年6月通過國家藥監(jiān)局化妝品新原料備案;2025年7月，璦爾博士王漿酸系列護膚品上市，并在短短5個月內(nèi)實現(xiàn)了2000萬元的產(chǎn)值。從事化妝品研發(fā)與技術(shù)管理工作已逾30年的楊素珍非常看好此次王漿酸的技術(shù)突破。

　　“若干年前，科學(xué)家們利用微生物細胞工廠生產(chǎn)透明質(zhì)酸，將昂貴的透明質(zhì)酸平民化;開發(fā)出生物基尼龍56替代石油基材料，實現(xiàn)了'用綠色替代黑色’。而此次王漿酸的突破則是‘解鎖了原本只有自然界才能生產(chǎn)的珍稀密碼’。”楊素珍說。

　　眼下，雙方正深度合作，推動王漿酸進人生物醫(yī)藥、醫(yī)用材料、保健食品等多個領(lǐng)域。“向高附加值領(lǐng)域進軍，我們已經(jīng)拿到了‘金鑰匙’。”楊素珍說。

 

（來源：科技日報）