2025年12月22日，香雪生命科學技術（廣東）有限公司（以下簡稱“香雪生命科學”）收到國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE, NMPA）簽發的《藥物臨床試驗批準通知書》，香雪生命科學自主研發的高親和力TCR-T細胞治療產品“XLS-103注射液”新藥臨床試驗申請（IND）（受理編號為：CXSL2500856 CXSL2500857），正式獲得CDE的臨床試驗許可，該細胞治療產品本次獲批兩個適應癥：

　　獲批適應癥1：用于治療基因型為HLA-A*11:01，腫瘤新生抗原KRAS G12V突變陽性的晚期非小細胞肺癌。

　　獲批適應癥2：用于治療基因型為HLA-A*11:01，腫瘤新生抗原KRAS G12V突變陽性的晚期胰腺癌。

 

 

　　“XLS-103注射液”是香雪生命科學第三款高親和力TCR-T細胞治療產品，靶點是由HLA-A*1101及其遞呈的KRAS G12V突變肽組成的pHLA復合物。

 

　　關于靶點KRAS G12V/HLA-A*1101

　　KRAS蛋白是由克里斯汀鼠肉瘤病毒基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）編碼的一種小GTP酶，參與細胞的增殖、分化、遷移和凋亡等活動，被認為是調控細胞生命周期的信號開關。然而KRAS基因容易發生突變導致下游信號通路的過度激活，是腫瘤疾病發生發展的重要因素。KRAS突變以單堿基錯義突變為主，絕大多數發生在密碼子G12、G13或Q61上。KRAS G12突變包括G12C、G12V、G12D、G12A等亞型，不同腫瘤中突變率有差異，以G12C、G12V和G12D突變為主。KRAS突變陽性的癌癥中，最主要的三種癌癥為胰腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌。

 

　　KARS突變的促癌機理

　　在細胞內，KRAS蛋白在失活和激活狀態之間轉變，當KRAS與鳥嘌呤核苷二磷酸（GDP）結合時，處于失活狀態；當它與鳥嘌呤核苷三磷酸（GTP）結合時，處于激活狀態，并且可以激活下游信號通路。正常狀態下的KRAS蛋白與GDP結合，還是與GTP結合，受到上游信號的調控。

　　但當KRAS蛋白發生G12D、G12V、 G12C等突變后，將失去上游信號控制，一直與GTP結合，將自身鎖定在激活狀態，并不斷激活下游信號通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK（MAPK），RAL-GEF等）。這些下游信號通路打開之后，會刺激細胞增殖、遷移，最終促成腫瘤發生。

 

　　KRAS G12突變是眾多實體瘤癌種的理想治療靶點，但靶向藥匱乏

　　KRAS基因突變是目前發現的為數不多的能在部分腫瘤患者中共享的基因突變，同時它還是腫瘤驅動基因，從藥物開發的視角來看，它是非常理想的腫瘤靶點。然而KRAS蛋白由于其光滑的表面和對核苷酸的高親和力，KRAS基因突變曾被稱為世界上最難對付的突變，該靶點在被發現之后長達40年的時間里，均無靶向藥誕生。直到2021年美國FDA 宣布加速批準安進 (Amgen, US) 公司開發的 Lumakras (sotorasib, AMG510) 上市，才打破了KRAS靶點“不可成藥”的“魔咒”。

　　該魔咒被解除之后，全球至今陸續已有5款KRAS抑制劑藥物相繼上市，使這一“不可成藥”靶點逐漸變得火熱，在今年4月份美國癌癥研究協會(AACR)年會上，KRAS抑制劑火熱程度直逼去年大熱的雙抗，受到國際大型MNC的密切關注。

　　需要注意的是，已上市的這5款KRAS抑制劑藥物，其靶點均為KRAS G12C，且適應癥均為非小細胞肺癌，嚴重的靶點同質化可以反映出開發小分子抑制劑的策略對于G12D、G12V突變仍然是難于突破的，這導致了G12D和G12V突變目前仍無相關藥品上市，臨床需求巨大。

 

 

　　TCR-T療法帶來KRAS突變靶點藥物的全新開發策略

　　與傳統的靶向藥開發策略不同，TCR-T療法不依賴于KRAS蛋白自身的結構，不需要考慮其與GTP高強結合、蛋白結構缺乏藥物結合口袋等因素。KRAS突變蛋白（不限于G12）可在腫瘤細胞內正常代謝酶解，形成攜帶有突變（如G12V）的短肽，這些短肽可被HLA遞呈至腫瘤細胞表面，被TCR-T細胞識別，并產生殺傷。

 

 

　　XLS-103注射液是一款市場潛力巨大的產品，尤其在中國

　　作為TCR-T的靶點，KRAS G12V突變肽表位“VVGAVGVGK”可以被多個HLA-I型分子（包括HLA-A*11:01, A*03:01等）遞呈在細胞表面，其中A*11:01在中國人群分布是最廣泛的，含該等位基因(包括純合子、雜合子)的人群占比超過40%，因此HLA-A*11:01限制的KRAS G12V表位是非常理想的適合中國人群的靶點，這正是本次獲批IND的TCR-T細胞產品“XLS-103注射液”的靶點。

　　除了本次獲批的兩個適應癥之外，KRAS G12V突變在其它腫瘤中也有表達，如結直腸癌、子宮內膜癌和膽管癌等，香雪生命科學后續將會進一步拓展XLS-103的適應癥范圍。據分析統計，XLS-103可治療的代表性癌種，在中國每年符合其治療條件的新發病例數將超過50000例。

 

　　關于胰腺癌（PC）

　　胰腺癌是全球范圍內致死率極高的惡性腫瘤，因其發病隱匿、進展迅速、治療難度大，素有“癌中之王”之稱。近年來，其發病與死亡負擔在全球及中國均持續上升。中國國家癌癥中心發布的最新數據顯示，中國胰腺癌年新發病例數約為12萬例，死亡病例數約為11萬例，死亡率與發病率接近（死亡率/發病率比≈0.9），反映出其極差的預后。患者中僅約15-20%為可切除的局部進展期（I-II期），其余80-85%確診時已為局部晚期（不可切除，III期）或遠處轉移（IV期），失去根治性手術機會。傳統治療效果有限，生存期短，手術切除后5年生存率僅約15-20%；不可切除或轉移性患者的主要治療手段是化療，但客觀緩解率（ORR，Objective Response Rate）僅約20-30%；二線治療的ORR不足10%；放療多作為局部晚期患者的姑息手段；靶向治療僅使少數特定人群獲益（ORR約20-30%）；免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1單抗）單藥或聯合治療在胰腺癌中響應率極低（普遍＜5%），尚未成為標準方案。中國胰腺癌5年生存率約為7.2%，是所有主要惡性腫瘤中生存率最低的癌種之一。

　　盡管近年來胰腺癌的基礎研究與臨床轉化取得一定進展，但整體仍面臨巨大挑戰，現有化療方案療效已達瓶頸，靶向/免疫治療僅覆蓋極少數特定人群，亟需開發新的兼顧療效和安全性的藥物，以滿足巨大的臨床需求。

 

　　關于非小細胞肺癌（NSCLC）

　　肺癌在中國占據所有癌癥發病率和死亡率的首位，中國國家癌癥中心發布的最新數據顯示，中國肺癌年新發病例數約為106萬例，死亡病例數約為73萬例。肺癌的死亡人數占所有惡性腫瘤死亡人數的比例達28%，成為中國癌癥死亡的第一病因。

　　非小細胞肺癌是肺癌中最常見的類型，約占所有肺癌病例的85%，非小細胞肺癌包括腺癌、鱗癌、大細胞癌等多種亞型，其治療方式和預后與小細胞肺癌存在明顯差異。目前非小細胞肺癌治療手段包括手術、放療、化療、靶向療法、免疫療法等。由于肺癌早期缺乏特異性癥狀，大多數的患者在確診時已屬晚期，失去手術治療機會，化療總的有效率為 25-35%，疾病進展時間 4-6個月，中位生存時間 8-10個月，1 年生存率為 30-40%，2 年生存率為 10-15%。

　　肺癌是一個嚴峻的公共衛生問題，近年來，盡管醫療技術有所進步，肺癌的發病率和死亡率在中國仍呈上升趨勢。對于中晚期非小細胞肺癌患者一直以來都存在著巨大未被滿足的臨床需求，非常亟需開發新一代的治療藥物（如細胞治療），以圖提高治療有效率，降低肺癌的死亡人數。

 

　　關于香雪生命科學

　　香雪生命科學技術（廣東）有限公司（簡稱“香雪生命科學”或“XLifeSc”）是香雪制藥控股子公司，是一家聚焦TCR領域的細胞免疫治療產品和技術的研發企業，是國內TCR-T細胞免疫治療的頭部企業。公司以“解決人類健康難點，樹立腫瘤治療標桿”為愿景，以“聚焦TCR，賦能T細胞，攻克實體瘤”為使命。

　　香雪生命科學具有自主知識產權的TCR核心技術，擁有完整的TCR-T細胞治療產品研發平臺和生產制備體系，其中TCR-T細胞治療產品研發平臺包含：①抗原肽發現平臺，②TCR親和力優化平臺，③TCR-T全流程開發平臺；TCR-T細胞治療產品生產制備體系包含：①自動化細胞生產平臺，②質控平臺。已形成TCR-T細胞產品全鏈條的創新產業鏈。

　　香雪生命科學TCR-T產品和儲備管線布局廣泛，靶點豐富涉及包括CT抗原、新生抗原和病毒抗原等幾乎所有與腫瘤相關的特異性抗原，涵蓋A0201、A1101及A2402等多個以中國人群居多的HLA基因型，適應癥覆蓋多種臨床難治的實體瘤，處于國際領先水平。

　　目前，香雪生命科學有三個產品已在中國獲得IND批件，其中第一個產品是TAEST16001，適應癥為軟組織肉瘤（后拓展食管癌和非小細胞肺癌），目前在中國完成I期臨床試驗和II期臨床試驗第一階段的研究工作，被納入突破性治療品種名單，進入確證性臨床試驗階段，有望成為中國第一個全球第二個上市的TCR-T細胞治療產品；第二個產品是TAEST1901，適應癥為原發性肝癌及其他實體瘤，正在啟動I期臨床試驗；第三款產品是XLS-103，適應癥為晚期胰腺癌、非小細胞肺癌，目前已分別獲批IND，正在籌備I期臨床試驗。